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作者：Mia

导读：食管癌是高发的恶性肿瘤之一，威胁人类生命健康。高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一，但对于其内在的机制，我们仍知之甚少。最近，中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队发表了一项研究，揭示了热应激促进食管鳞状细胞癌发生的机制，且提出了低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度。

“热”几乎贯穿了中国的整个烹饪文化和饮食文化。中国人讲究吃饭要“趁热吃”，因为很多美食一旦凉了味道也就变了，不好吃了；还有喝茶得用热水泡、补身子的汤品得用火炖着……虽然热乎的食物能让胃感觉舒坦，但如果经常吞食太烫的食物，却可能促发致命的癌症。

食管癌是高发的恶性肿瘤之一，威胁人类生命健康。食管癌的发病及进展与多基因异常有关，而外界环境因素特别是高温饮食被认为是引起食管鳞细胞癌（ESCC）的主要风险因素之一，高温饮食往往使食管黏膜经受频繁、反复的热刺激，导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上，高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一，但对于其内在的机制，我们仍知之甚少。

近日，British Journal of Cancer与英国癌症研究中心（Cancer Research UK）联合发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李志远团队的研究：热应激参与TRPV2通过HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的肿瘤发生。

https://www.nature.com/articles/s41416-022-01896-2

研究揭示了热应激促进食管鳞状细胞癌发生的机制，以及提出了热激活温度为54°C。54°C低于许多人群中的膳食温度，也低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度65℃。这一研究为癌症的预防和治疗提供了新方向。

食管鳞状细胞癌（ESCC）

食管癌是常见的消化道肿瘤，全世界每年约有30万人死于食管癌。我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人，发病年龄多在40岁以上。ESCC是产生在食道鳞状上皮细胞的肿瘤，是食管癌中相对普遍的一种类型，我国食管癌95%以上均为鳞状细胞癌。

食管癌典型的症状为进行性咽下困难，先是难咽干的食物，继而是半流质食物，最后水和唾液也不能咽下。我国70%的食管癌患者就诊时己属中晚期，失去根治性手术切除的机会，因此食管癌的预防和诊断极为重要。

诱发食管鳞癌的关键受体

李志远研究团队基于多年对瞬时受体电位离子通道（TRP）的研究，检测了热敏型瞬时受体电位香草酸受体（TRPV）在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能。他们发现，与正常组织相比，ESCC细胞和临床ESCC样本中的热敏型瞬时受体电位香草酸受体2（TRPV2）表达均明显上调。这说明TRPV2对于热应激的响应，很可能是诱发食管鳞癌的关键。

团队设计了进一步的研究：他们分别在体外实验和体内实验中，以54℃对食管鳞癌细胞进行刺激。体外实验中，ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为明显增强了，而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。

研究人员还使用TRPV2特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后，取得了类似结果。反之，使用TRPV2拮抗剂或CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因后，上述的ESCC致瘤作用均显著减弱。

激活TRPV2诱发癌症的信号通路和新靶点

研究人员进一步发现了激活TRPV2诱发癌症的信号通路：TRPV2在ESCC细胞经热应激激活后可上调细胞的热休克因子1（HSF1）并促进热休克蛋白70和27（HSP70/27）的转录表达，从而促进ESCC的成瘤性；同时PI3K在此过程中显著激活，进而激活其下游信号蛋白PDK1，随后PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能。

热应激参与TRPV2促进食管鳞状细胞癌的肿瘤发生

信号通路的发现也提供了潜在的治疗靶点：pan-PI3K/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制TRPV2过激活的ESCC细胞增殖，两者与TRPV2拮抗剂合用可进一步削弱ESCC细胞的增殖能力。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41416-022-01896-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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