同济大学研究院(同济大学研究生院官网)
同济大学研究院，同济大学研究生院官网
运动可以防止心血管衰老，但其机制仍然很大程度上未知。本研究旨在调查含纤连蛋白 III 型结构域的蛋白 5 (FNDC5)/鸢尾素（irisin，一种运动相关激素）在血管老化中的作用。此外，还探讨了循环细胞外囊泡 (EV) 中 FNDC5/鸢尾素的存在及其生物学功能。
2022年8月4日，海军军医大学王培，同济大学李冬洁及沈甫明（同济大学为第一单位）共同通讯在European Heart Journal（IF=36）在线发表题为“Exerkine fibronectin type-III domain-containing protein 5/irisin-enriched extracellular vesicles delay vascular ageing by increasing SIRT6 stability”的研究论文，该研究发现FNDC5/irisin 在自然衰老和血管紧张素 II (Ang II) 处理的条件下减少。FNDC5的缺失缩短了小鼠的寿命。此外，FNDC5 缺乏会加重 24 个月大的自然衰老和 Ang II 治疗小鼠的血管硬化、衰老、氧化应激、炎症和内皮功能障碍。相反，重组鸢尾素的治疗减轻了 Ang II 诱导的小鼠和血管平滑肌细胞的血管硬化和衰老。 FNDC5 由运动触发，而 FNDC5消除了运动诱导的针对 Ang II 诱导的血管硬化和衰老的保护作用。
有趣的是，在人和小鼠血液衍生的 EV 中检测到 FNDC5，运动诱导的 FNDC5/富含鸢尾素的 EV 在体内和体外均显示出有效的抗硬化和抗衰老作用。腺相关病毒介导的 FNDC5 在 FNDC5 敲除小鼠的肌肉而非肝脏中的拯救，促进了 FNDC5/鸢尾素富集的 EV 释放到循环中以响应运动，从而改善血管硬化、衰老和炎症。从机制上讲，鸢尾素激活 DnaJb3/Hsp40 伴侣系统，以 Hsp70 依赖性方式稳定 SIRT6 蛋白。最后，在一项概念验证人体研究中，血浆鸢尾素浓度与运动时间呈正相关，但与动脉硬化度呈负相关。
总之，该研究发现富含 FNDC5/irisin 的 EV 有助于运动诱导的血管老化保护。这些发现表明，运动因子 FNDC5/irisin 可能是与衰老相关的血管合并症的潜在靶点。
血管老化与心血管疾病的发病机制和发展有关。衰老代表了一系列动态和异质的细胞状态，包括增殖停滞、氧化应激、慢性炎症和衰老相关的分泌表现，在血管衰老中起着关键作用。促进衰老的因素会加速血管功能障碍，无论是在结构上还是在功能上，并最终导致血管硬化和退化。
定期运动可以降低心血管疾病的风险，并被广泛认为是预防和/或治疗心血管疾病的安全且具有成本效益的策略。特定组织释放的代谢活性因子，尤其是骨骼肌（肌因子）、肝脏（肝因子）和脂肪组织（脂肪因子），被认为是运动对健康有益的基础。这些被称为“运动因子（Exerkines）”的分子包括蛋白质/肽和 RNA。Exerkines 被分泌到血液中以在偏远部位发挥调节作用。
最近的研究发现，运动因子可以包装在纳米大小的 EV 中，并独立于经典的分泌机制释放。细胞外囊泡（EVs），包括外泌体、微囊泡、微颗粒和凋亡小体，由于它们能够绕过生物屏障并将生物活性货物输送到受体细胞的特性而引起了极大的关注。EV 已显示出对抗心血管疾病的巨大潜力，包括致心律失常性心肌病、心力衰竭、心肌梗塞、再狭窄等。值得注意的是，EV 是体育锻炼的主要组织间信号传导介质。
纤连蛋白 III 型结构域蛋白 5 (FNDC5) 是一种骨骼肌富含的蛋白，其表达由转录因子 PPAR-γ coactivator-1-α (PGC1-α) 驱动，其胞外域部分是裂解形成一种名为“鸢尾素”的循环 112 个氨基酸的激素，它在体育锻炼期间对白色脂肪组织产生产热作用。此外，这种代谢活性分子与运动诱导的认知改善和骨骼重塑的有益作用有关。然而，对其在心血管系统中的生物学功能及其分泌模式的理解仍有待进一步阐明。
文章模式图（图源自European Heart Journal ）
在这项转化研究中，旨在研究 FNDC5/鸢尾素在人类和动物/细胞模型中在血管衰老和衰老中的作用。此外，该研究探索了 EVs 中 FNDC5/irisin 的存在，并确定了富集 FNDC5/irisin 的 EVs 在治疗血管老化方面的潜在治疗价值。
该研究发现FNDC5/irisin 在自然衰老和血管紧张素 II (Ang II) 处理的条件下减少。FNDC5的缺失缩短了小鼠的寿命。此外，FNDC5 缺乏会加重 24 个月大的自然衰老和 Ang II 治疗小鼠的血管硬化、衰老、氧化应激、炎症和内皮功能障碍。相反，重组鸢尾素的治疗减轻了 Ang II 诱导的小鼠和血管平滑肌细胞的血管硬化和衰老。 FNDC5 由运动触发，而 FNDC5消除了运动诱导的针对 Ang II 诱导的血管硬化和衰老的保护作用。
有趣的是，在人和小鼠血液衍生的 EV 中检测到 FNDC5，运动诱导的 FNDC5/富含鸢尾素的 EV 在体内和体外均显示出有效的抗硬化和抗衰老作用。腺相关病毒介导的 FNDC5 在 FNDC5 敲除小鼠的肌肉而非肝脏中的拯救，促进了 FNDC5/鸢尾素富集的 EV 释放到循环中以响应运动，从而改善血管硬化、衰老和炎症。从机制上讲，鸢尾素激活 DnaJb3/Hsp40 伴侣系统，以 Hsp70 依赖性方式稳定 SIRT6 蛋白。最后，在一项概念验证人体研究中，血浆鸢尾素浓度与运动时间呈正相关，但与动脉硬化度呈负相关。
总之，该研究发现富含 FNDC5/irisin 的 EV 有助于运动诱导的血管老化保护。这些发现表明，运动因子 FNDC5/irisin 可能是与衰老相关的血管合并症的潜在靶点。
参考消息：
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehac431/6656159?redirectedFrom=fulltext
同济大学研究院(同济大学研究生院官网)