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导语
在有机合成中，过渡金属催化的卡宾转移反应是构建化学键的最有效方法之一（图1A）。这些金属卡宾物种的形成通常依赖于过渡金属催化的重氮化合物分解而原位生成。然而，重氮化合物具有潜在的爆炸性和毒性，其制备过程往往需要多步合成且要使用到有毒的试剂。因而，开发操作简便、廉价易得的重氮化合物替代物，作为金属卡宾前体在合成化学中具有重要的研究意义。最近，厦门大学卓春祥教授课题组在该领域取得了进展，相关研究成果以“Molybdenum-Catalyzed Intermolecular Deoxygenative Cross Coupling Reactions of 1,2-Diketones with ɑ-Ketoamides” 为题发表于ACS Catalysis（ACS Catal.2022, 12, 11428–11435）。
前沿科研成果
钼催化的1,2-二酮与ɑ-酮酰胺分子间的脱氧交叉偶联反应
厦门大学卓春祥教授课题组报道了通过钼催化的区域专一性脱氧反应，实现了稳定、易得的1,2-二羰基化合物直接作为金属卡宾前体，并应用于分子内脱氧环丙烷化反应（图1B）。基于分子内的设计，该脱氧环丙烷化反应可以以良好的收率和优秀的区域、化学选择性得到环丙烷产物。然而通过1,2-二羰基化合物直接脱氧生成金属钼卡宾，进而参与分子间的反应，目前尚未被研究。因此，作者设想能否通过原位生成钼卡宾物种实现其与ɑ-酮酰胺分子间的脱氧交叉偶联反应（图1C），进而构建有重要价值的2-吡咯酮类化合物。该类化合物广泛存在于自然界中（表1），具有多种生物活性。
图1（来源：ACS Catal.）
表1（来源：ACS Catal.）
为了实现该设想，几个具有挑战性的问题需要被解决。首先，需要一种高效的钼催化剂，它不仅要促使1,2-二羰基化合物选择性脱氧，并实现形式上的N-H键插入/羰基-羰基烯基化串联反应，同时还要抑制诸如二聚和多聚的副反应。其次，还需要找到温和的还原剂来还原钼氧配合物，使催化剂再生，同时接受来自羰基化合物中的三个氧原子。在该工作中，作者报道了钼催化的1,2-二羰基化合物与ɑ-酮酰胺分子间的脱氧交叉偶联反应构建2-吡咯酮类化合物（图1C）。该转化使用商业易得的钼催化剂，仅通过一步操作就能实现形式上的N-H键插入/羰基-羰基烯基化串联反应，并以高达96%的收率得到一系列2-吡咯酮分子。这一新颖的钼催化羰基-羰基烯基化反应是对目前文献已有的极少数催化McMurry 反应（主要集中在使用钛催化剂以及化学计量的金属还原剂）的重要补充。
表2（来源：ACS Catal.）
作者通过条件筛选后，确定了最优的反应条件。随后，对底物普适性展开了研究（表2）。该反应能够以良好到优秀的收率得到目标产物。利用该合成策略也可以方便地实现几个天然产物以及药物分子的衍生化。
为了阐述该反应机理，作者进行了机理研究实验（图2）。首先，1,2-二羰基化合物1a与ɑ-酮酰胺2g在标准条件下进行反应（eq 1），以96%的收率得到目标产物3g，并分离得到315%的三苯基膦氧（收率的计算基于2g的投料量）。这一实验结果表明，底物羰基化合物中的三个氧原子几乎全部转移到膦上。随后，将氘代的ɑ-酮酰胺D-2a投入反应中用于探究是否发生了形式上的N-D键插入反应（eq 2）。实验结果表明，该反应过程中确实发生了形式上的N-D键插入反应。随后，将N-甲基取代的ɑ-酮酰胺2‘与1,2-二羰基化合物投入标准反应条件中以验证形式上的N-H键插入反应和羰基-羰基烯基化反应发生顺序，但实验中却没有监测到羰基-羰基烯基化的产物5（eq 3）。考虑到形式上N-H键插入的产物6a可能是反应中间体，于是，作者合成了该中间体并尝试钼催化的反应，最终以93%分离收率得到目标产物3g（eq 4）。以上机理实验表明，该反应可能首先经历形式上N-H键插入历程，随后发生分子内羰基-羰基烯基化反应，最终生成目标产物。
图2（来源：ACS Catal.）
基于上述实验结果，作者提出了如下的反应机理（图3）：首先，二价氧钼物种M-1促使苯偶酰底物碳氧双键断裂，并形成钼卡宾物种I-1。随后，该钼卡宾物种I-1与α-酮酰胺2g发生分子间的形式上N-H键插入反应，并生成产物6a和钼氧物种M-2。接下来，钼氧物种M-2在还原剂PPh 3 作用下，实现钼催化剂M-1再生并完成第一个催化循环。与此同时，第二个催化循环由钼催化剂M-1与第一个催化循环所产生的产物6a发生碳氧双键断裂而开始，并形成钼卡宾物种I-2，紧接着该钼卡宾物种经历分子内的[2+2]环加成和还原反应并形成氧-钼环丁烷中间体I-3。接下来，该中间体I-3经历retro-[2+2]开环反应生成目标产物3g和钼氧物种M-2。最终，钼氧物种M-2被PPh 3 还原之后，再生钼催化剂M-1。总体上看，该推测的可能反应路径涉及自串联催化的历程。在该历程中，单一的钼催化剂能够催化具有显著不同的反应机理的两种转化。
图3（来源：ACS Catal.）
为了进一步验证该合成方法的实用性，作者又进行了克级反应研究以及合成转化。
图4（来源：ACS Catal.）
在该工作中，卓春祥教授团队实现了钼催化的1,2-二酮与ɑ-酮酰胺的分子间脱氧交叉偶联反应。该反应通过钼催化的形式上N-H键插入反应/羰基-羰基烯基化串联反应从两个稳定、易得的1,2-二羰基化合物来实现2-吡咯酮类化合物的快速合成。该类钼催化的羰基-羰基烯基化反应同时也是催化McMurry反应的重要补充。
课题组长简介
卓春祥，福建省“闽江学者”特聘教授，博士生导师，国家高层次青年人才，厦门大学化学化工学院有机化学研究所副所长。2009年本科毕业于湖南大学化学系，2014年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：游书力研究员）。2014年至2019年，在德国马普煤炭所Alois Fürstner教授课题组进行博士后研究。2019年4月入职厦门大学开展独立研究工作，主要研究方向为新型有机合成方法学、不对称催化、活性天然产物及药物分子的合成。迄今发表论文27篇，被引用2800余次。
课题组合照
欢迎有机化学方向的博士后和科研助理加入本课题组，待遇详见：
http://zhuolab.xmu.edu.cn/joinus.htm
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